في دراسة لمتابعة مرضى الأورام لمدة 24 شهرًا بعد الجراحة لحساب الزمن حتى عودة الورم (Time to relapse)، لاحظ الباحث أن بعض المرضى انتقلت إقامتهم إلى مدينة أخرى في الشهر الثامن، بينما وصل آخرون إلى نهاية الشهر الرابع والعشرين دون أن يعود إليهم الورم.
تساءل الباحث: “هل أحذف المرضى الذين لم يحدث لهم الورم أو انقطعت متابعتهم، ثم أحسب المتوسط الحسابي لأشهر المتابعة لمن تبقى؟”
حذف هؤلاء المرضى أو حساب متوسط حسابي عادي لزمن المتابعة يهدر أهم معلومة في الدراسة ويشوه النتائج؛ لأن بيانات الوقت حتى وقوع الحدث (Time-to-event data) صُمم لها إطار إحصائي خاص هو تحليل البقاء (Survival analysis).
ما المقصود بالحدث (Event) والرقابة (Censoring)؟
رغم تسميته التاريخية “تحليل البقاء”، لا يقتصر هذا التحليل على دراسة الوفاة؛ بل يشمل أي دراسة تقيس الزمن المنقضي من نقطة بداية محددة حتى وقوع حدث معين، سواء كان الحدث سلبيًا (الوفاة، الانتكاسة، تعطل جهاز طبي) أم إيجابيًا (الشفاء، الخروج من المستشفى، التئام الكسر).
السمة الفريدة في هذه الدراسات هي أن الحدث لا يقع لجميع المشاركين خلال فترة الدراسة، وهنا يظهر مفهوم الرقابة من اليمين (Right censoring)، ويتحقق في ثلاث حالات رئيسية:
- انتهاء فترة الدراسة الرسمية: وصل المريض إلى نهاية الدراسة (مثلًا الشهر 24) وهو سليم لم يقع له الحدث بعد.
- الانقطاع عن المتابعة (Loss to follow-up): سافر المريض أو انقطع تواصله مع العيادة في الشهر العاشر، فنحن نعلم يقينًا أنه عاش سليمًا لمدة 10 أشهر على الأقل، لكننا لا نعلم ما حدث بعد ذلك.
- الانسحاب من الدراسة: انسحب المريض لسبب غير مرتبط بالحدث المدروس. (أما الأحداث المنافسة، مثل الوفاة لسبب آخر في دراسة الانتكاسة، فلها طرق خاصة تُسمى تحليل المخاطر المتنافسة Competing risks، ولا تُعامل كرقابة عادية دون تفكير.)
لماذا لا يصح حساب المتوسط الحسابي لأزمنة المتابعة؟
تخيل مريضين:
- المريض (أ) انتكس مرضه في الشهر 6 (حدث مؤكّد).
- المريض (ب) سافر وانقطعت أخباره في الشهر 6 وهو سليم تمامًا (مشاهدة مرقوبة Censored عند الشهر 6).
لو تعاملت مع الرقم 6 كمتغير رقمي عادي وحسبت المتوسط الحسابي، فستعامل المريض الذي انتكس في الشهر السادس تمامًا كالمريض الذي بقي سليمًا حتى الشهر السادس ثم غادر! ولو حذفت المريض (ب) لأن مصيره النهائي غير معروف، فستتجاهل حقيقة أنه صمد 6 أشهر كاملة دون انتكاسة، مما يخفض تقدير البقاء الحقيقي للعلاج.
مقدّر كابلان–ماير (Kaplan–Meier Estimator) خطوة بخطوة مع جدول محسوب
تعتمد طريقة كابلان–ماير (Kaplan–Meier method) على فكرة ذكية: بدلًا من حساب النسبة مرة واحدة في نهاية الدراسة، نقسّم الزمن إلى محطات عند كل لحظة يقع فيها حدث فعلي، ونحسب الاحتمال المشروط للبقاء في تلك اللحظة، ثم نضرب الاحتمالات المتتالية ببعضها:
S(tⱼ) = S(tⱼ₋₁) × (1 - dⱼ/nⱼ)
حيث:
- nⱼ: عدد المرضى المعرضين للخطر (Number at risk) الذين لا يزالون تحت المتابعة قبل اللحظة tⱼ مباشرة.
- dⱼ: عدد المرضى الذين وقع لهم الحدث عند اللحظة tⱼ.
- المشاهدات المرقوبة (Censored) تساهم في المقام nⱼ طوال فترة وجودها، ثم تخرج من حساب المقام في اللحظات الزمنية اللاحقة دون أن تُحسب كحدث في البسط dⱼ.
مثال رقمي لـ 6 مرضى
لنتتبع 6 مرضى بعد بدء علاج جديد لمدة 10 أشهر (حيث تشير علامة + إلى مشاهدة مرقوبة لم يقع لها الحدث حتى تلك اللحظة): الأزمنة المسجلة بالأشهر هي: 2، 4+، 5، 8، 9+، 10.
- في البداية (t = 0): جميع المرضى الستة تحت المتابعة (n₀ = 6)، واحتمال البقاء الابتدائي S(0) = 1.00 (100%).
- عند الشهر 2: وقع حدث واحد (d₁ = 1) من أصل n₁ = 6 معرضين للخطر.
S(2) = 1.00 × (1 - 1/6) = 1.00 × 5/6 = 5/6 ≈ 0.833 (83.3%)
- عند الشهر 4: غادر مريض واحد الدراسة سليمًا (مرقوب 4+). لا يتغير احتمال البقاء لأن الحدث لم يقع (d = 0)، لكن عدد المعرضين للخطر في الخطوة التالية ينقص بمقدار هذا المريض (إضافة إلى المريض الذي وقع له الحدث في الشهر 2)، فيتبقى 6 - 1 - 1 = 4 مرضى.
- عند الشهر 5: وقع حدث واحد (d₂ = 1) من أصل n₂ = 4 معرضين للخطر.
S(5) = 5/6 × (1 - 1/4) = 5/6 × 3/4 = 15/24 = 0.625 (62.5%)
- عند الشهر 8: وقع حدث واحد (d₃ = 1) من أصل n₃ = 3 متبقين.
S(8) = 0.625 × (1 - 1/3) = 0.625 × 2/3 = 10/24 ≈ 0.417 (41.7%)
- عند الشهر 9: غادر مريض واحد سليمًا (مرقوب 9+). يبقى احتمال البقاء 0.417، ويتبقى مريض واحد فقط تحت المتابعة (n₄ = 1).
- عند الشهر 10: وقع الحدث للمريض الأخير (d₄ = 1) من أصل n₄ = 1.
S(10) = 0.417 × (1 - 1/1) = 0.417 × 0 = 0.000 (0%)
جدول كابلان–ماير الكامل للمثال
| الزمن بالأشهر (tⱼ) | المعرضون للخطر (nⱼ) | عدد الأحداث (dⱼ) | المرقوبون (cⱼ) | احتمال البقاء في الفترة (1 - dⱼ/nⱼ) | البقاء التراكمي S(tⱼ) |
|---|---|---|---|---|---|
| 0 | 6 | 0 | 0 | 1.000 | 1.000 (100.0%) |
| 2 | 6 | 1 | 0 | 5/6 = 0.833 | 0.833 (83.3%) |
| 4 (رقابة) | 5 | 0 | 1 | 1.000 | 0.833 (83.3%) |
| 5 | 4 | 1 | 0 | 3/4 = 0.750 | 0.625 (62.5%) |
| 8 | 3 | 1 | 0 | 2/3 = 0.667 | 0.417 (41.7%) |
| 9 (رقابة) | 2 | 0 | 1 | 1.000 | 0.417 (41.7%) |
| 10 | 1 | 1 | 0 | 0/1 = 0.000 | 0.000 (0.0%) |
كيف نقرأ وسيط زمن البقاء (Median Survival Time)؟
في تحليل البقاء، نعتمد على وسيط زمن البقاء (Median survival time) بدل المتوسط، وهو الزمن الذي يهبط عنده البقاء التراكمي S(t) إلى 0.50 (50%) أو أقل. بالنظر إلى جدولنا أعلاه:
- عند الشهر 5 كان البقاء التراكمي 62.5% (أعلى من 50%).
- عند الشهر 8 هبط البقاء التراكمي إلى 41.7% (أقل من 50%). لذلك، وبما أن منحنى كابلان–ماير هو دالة درجية (Step function) تهبط فقط عند وقوع الأحداث، فإن الزمن الذي يتقاطع فيه المنحنى مع مستوى 50% هو الشهر 8، فيكون وسيط زمن البقاء في هذه العينة هو 8 أشهر.
المقارنة بين المجموعات: اختبار اللوغاريتم الرتبي (Log-Rank Test) وانحدار كوكس (Cox Regression)
عندما ترغب في مقارنة منحنيي بقاء لمجموعتين (مثلًا الجراحة مقابل العلاج الإشعاعي):
اختبار اللوغاريتم الرتبي (Log-rank test): هو الاختبار اللامعلمي القياسي لمقارنة منحنيي كابلان–ماير كاملين عبر جميع نقاط المتابعة الزمنية. يقارن الأعداد الملاحظة للأحداث (O) بالأعداد المتوقعة (E) في كل مجموعة تحت فرضية العدم القائلة بتطابق المنحنيين، ويعطي قيمة احتمالية (p-value)؛ لكنه لا يعطيك مقياسًا لحجم الأثر، ولا يستطيع ضبط المتغيرات المربكة.
متى تنتقل إلى انحدار كوكس للمخاطر المتناسبة (Cox Proportional Hazards Regression)؟ ننتقل إلى انحدار كوكس في حالتين أساسيتين:
- عندما نريد حساب حجم الأثر والمتمثل في نسبة الخطر اللحظي (Hazard Ratio — HR) مع فاصل الثقة 95%. (مثلًا HR = 0.65 يعني أن العلاج الجديد يخفض خطر وقوع الحدث في أي لحظة زمنية بنسبة 35% مقارنة بالمجموعة الضابطة).
- عندما نحتاج إلى التحكم في متغيرات مصاحبة أو مربكة (مثل العمر، ومرحلة الورم، والأمراض المزمنة)، سواء كانت متغيرات فئوية أم مستمرة، مع التحقق من افتراض تناسب المخاطر (Proportional hazards assumption) عبر الزمن.
كيف تكتبها في بحثك
عند عرض نتائج تحليل البقاء، اذكر وسيط البقاء لكل مجموعة مع فاصل الثقة 95%، ونتيجة اختبار اللوغاريتم الرتبي، ونسبة الخطر (HR) من نموذج كوكس:
نموذج عربي:
“قُدّرت احتمالات البقاء دون انتكاسة باستخدام طريقة كابلان–ماير (Kaplan–Meier method)، وقورنت المنحنيات بين المجموعتين باختبار اللوغاريتم الرتبي (Log-rank test). بلغ وسيط البقاء دون انتكاسة 18.0 شهرًا (فاصل الثقة 95%: 14.5–21.5) في مجموعة العلاج الجديد مقارنة بـ 11.0 شهرًا (فاصل الثقة 95%: 8.2–13.8) في المجموعة الضابطة (p = 0.004). وفي نموذج انحدار كوكس للمخاطر المتناسبة (Cox regression) المعدّل حسب العمر ومرحلة المرض، ارتبط العلاج الجديد بانخفاض دال في خطر الانتكاسة (HR = 0.58، فاصل الثقة 95%: 0.39–0.86، p = 0.007).”
نموذج إنجليزي (APA 7th edition style):
“Relapse-free survival was estimated using the Kaplan–Meier method and compared between groups using the log-rank test. Median relapse-free survival was 18.0 months (95% CI [14.5, 21.5]) in the intervention group versus 11.0 months (95% CI [8.2, 13.8]) in the control group (log-rank p = .004). In a multivariable Cox proportional hazards model adjusted for age and baseline disease stage, the intervention was associated with a significantly lower hazard of relapse (HR = 0.58, 95% CI [0.39, 0.86], p = .007).”
وإذا أردت أن تطبّق هذا على بياناتك، جرّبه على analysez.ai.